患者男性，24岁，因"小脑萎缩13年，发现外生殖器发育不良6年"于2016年4月入院。13年前患者无明显诱因出现不自主摇头及视力下降，伴行走不稳，平衡能力下降，双手持物困难，无智力及语言障碍、手足抽搐等症状，在当地医院诊断为"先天性小脑萎缩"，给予药物治疗，效差，后至中日友好医院就诊，予"托吡酯片(妥泰)，4片/次，1天2次；丙戊酸钠片(德巴金)，1片/次，每晚1次"，稳定神经细胞膜功能，上述症状控制可。6年前发现睾丸体积比同龄人小，无胡须、喉结显现，查性激素：血清睾酮0.870 nmol/L、血清FSH 0.07 IU/L、LH 0.23 IU/L；在外院诊断为"(1)性发育延迟；(2)发作性震颤伴小脑萎缩"，给予"绒促性素1 000 IU，每周3针，皮下注射"，用药后效果不佳，为进一步治疗，收入我科。

体格检查：体温36.2℃，脉搏105次/min，呼吸20次/min，血压111/84 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体重65 kg，身高171 cm，体重指数22.22 kg/m²，神志清，精神可，面容幼稚，体型中等，毛发分布正常。头部间断不自主摇动，眼球呈水平震颤。裸眼视力：左0.01、右0.01。甲状腺无肿大。心界不大，心率85次/min，律齐。乳房正常对称，左、右乳头无分泌物腹软，无压痛，肝肾区无叩击痛。外生殖器呈幼稚型，阴茎2 cm，睾丸体积1.5 ml，阴毛稀疏。神经系统查体：双眼水平眼震，余颅神经未见异常；肌力5级，肌张力正常；无不自主运动；睁眼和闭眼均站立不稳，跟-膝-胫试验不稳，快速轮替动作缓慢、不协调，闭目难立征不稳；深、浅感觉及复合感觉正常；深、浅反射未引出；病理征阴性，脑膜刺激征阴性。

实验室检查：电解质、肝肾功能、血脂均正常。性激素6项：FSH 0.30 IU/L(正常参考范围：男性0.95～11.95，下同)，LH 0.15 IU/L(男性1.14～8.75)，雌二醇13 pg/ml(男性<11～44)，孕酮0.10 ng/ml(男性<0.1～0.2)，睾酮0.26 ng/ml(男性1.42～9.23)，催乳素10.84 ng/ml(男性3.46～19.40)，性激素结合蛋白47.1 nmol/L(男性10～57)。甲状腺功能：FT₃ 6.47 pmol/L(3.28～6.47)，FT₄ 11.74 pmol/L(7.9～18.4)，TSH 2.230 mIU/L(0.34～5.6)，rT₃ 0.59 ng/ml(0.16～095)。曲普瑞林兴奋试验及hCG试验结果见表1、表2。

表1 曲普瑞林兴奋试验结果

表1

曲普瑞林兴奋试验结果

时间(min)	－15	0	15	30	60
FSH(IU/L)	0.34	0.29	0.33	0.38	0.40
LH(IU/L)	0.14	0.13	0.28	0.34	0.38

表2 人绒毛膜促性腺激素(hCG)试验结果

表2

人绒毛膜促性腺激素(hCG)试验结果

时间	第1天	第2天	第3天	第4天	第5天	第6天
睾酮(ng/ml)	0.19	0.46	1.26	2.56	3.23	3.33

甲状腺彩超：甲状腺轻度弥漫性回声改变，双侧淋巴结可见。睾丸彩超：左侧约22 mm×14 mm×14 mm，体积3 ml，右侧约20 mm×12 mm×10 mm，体积2 ml，体积小，包膜光滑，实质回声均匀，CDFI：血供良好，未见明显异常血流信号。头颅CT：小脑萎缩(图1)。眼底照像：视网膜色素上皮细胞弥漫性萎缩伴色素沉着(图2)。手腕关节正位片：左腕关节各组成皮质骨结构完整，骨骺线均闭合，骨小梁清晰。未见异常。染色体核型分析：46，XY，核型未见异常。SRY基因检测：患者携带有男性性别决定基因(SRY基因)。

图1

头颅MRI结果(箭头指示为病变部位)

图1

头颅MRI结果(箭头指示为病变部位)

图2

眼底照相(箭头指示为病变部位)

图2

眼底照相(箭头指示为病变部位)

PNPLA6基因检测：该样本在此基因外显子区域发现两处杂合突变点：c.1811C→T，c.3134C→T(胞嘧啶→胸腺嘧啶，胞嘧啶→胸腺嘧啶)，导致氨基酸改变p.A604V，p.S1045L(丙氨酸→缬氨酸，丝氨酸→亮氨酸)。检测突变位点及遗传学验证见表3、表4。

表3 患者父母基因检测结果

表3

患者父母基因检测结果

基因	突变位点	患者之父	患者之母
PNPLA6	c.1811C→T　 p．A604V 　chr19：7615297	杂合突变	无突变
PNPLA6	c.3134C→T　p．S1045L　chr19：7621349	无突变	杂合突变

表4 患者基因检测结果

表4

患者基因检测结果

基因	突变位点	患者
PNPLA6	c.1811C→T　p．A604V　chr19：7615297	杂合突变
PNPLA6	C.3134C→T　p．S1045L　chr19：7621349	杂合突变

根据患者基因筛查结果及临床表现，初步诊断为Boucher-Neuhãuser综合征，入院给予"注射用绒促性素1 000 IU(3天1次)、注射用尿促性素75 IU( 2天1次)"治疗，嘱患者定期复查。

Bouchere-Neuhãuser综合征(BNS)是一种罕见的临床疾病，由小脑性共济失调、性腺功能减退和脉络膜视网膜萎缩症三大主症组成。这种疾病是由Boucher et al于1969年在英国伦敦两兄妹中发现^[1]。目前全球报道共报道BNS患者42例，我国尚无报道。最新研究结果表明这是一种与PNPLA6基因相关的常染色体隐性遗传疾病。PNPLA6基因相关性疾病一般表现为：(1)小脑性共济失调；(2)上运动神经元受累；(3)脉络膜视网膜萎缩症；(4)性腺功能减退。不常见表现有：腺垂体功能减退、周围神经病变、认知功能受损、毛发异常(长睫毛、眉毛浓密和脱发)、多叶核中性粒细胞增多、高尿钙低血钙等。根据不同的临床症状及PNPLA6基因突变位点的不同，可分为5种：(1)Boucher-Neuhãuser综合征；(2)PNPLA6-related Gordon Holmes综合征；(3)Oliver-McFarlane综合征；(4)PNPLA6-related Laurence-Moon综合征；(5)Spastic paraplegia type 39(SPG39)。由于本病高度异质性，PNPLA6相关疾病没有正式的诊断标准，只能依据其临床表现进行初步诊断，通过基因检测确诊。

本病男女发病率无明显差异。发病年龄呈现两个高峰：第一高峰在6岁以下，第二高峰在15～20岁之间^[1]。主要表现为：小脑性共济失调、脉络膜视网膜萎缩症、性腺功能减退。小脑性共济失调是本病出现最早也是最常见的症状^[1]，临床表现多为明显的小脑萎缩导致头部不自主运动、步态不稳、眼球震颤和轮替运动障碍。这些症状是逐步进展的，并且在发病后2年内有明显的进展，之后神经系统症状和体征通常进展缓慢或不再进展^[1,2]。眼部病变也较常见。在以往的报道中，视网膜脉络膜变性的临床表现多种多样，但大多数患者表现为视网膜脉络膜下极和边缘的视网膜色素上皮细胞弥漫性萎缩伴色素沉着。根据脉络膜视网膜变性的严重程度，患者视力可以完全正常或是失明^[3]。内分泌系统的病变只有在青春期时才能被发现，患者进行内分泌专科检查后会发现促性腺激素处于低水平状态。临床表现为性器官发育不良，第二性征不发育等，这些功能缺陷将导致不孕不育^[4]。

目前研究发现，有三分之二的Boucher-Neuhãuser综合征家属携带PNPLA6突变基因^[5]。结构分析表明，PNPLA6属于蛋白质家族9含patatin样磷脂酶结构域-包含蛋白。这种蛋白包含一个单一的跨膜结构域，一个酪氨酸激酶磷酸化位点和环状核苷酸结合位点，cAMP或cGMP可通过与环状核苷酸结合位点的结合调节PNPLA6的表达。PNPLA6基因发挥作用主要有两条途径：一是PNPLA6基因编码的脱脂化的磷脂酰胆碱，组成机体的脂肪酸和甘油磷脂酰胆碱，进而成为生物膜的一部分。甘油磷酸胆碱作为乙酰胆碱生物合成的前体，是神经系统中介导的细胞信号传导的关键神经递质，并参与脑内脂质代谢、神经发育、细胞内物质转运和轴突功能的维护^[6]。PNPLA6突变导致编码的氨基酸发生变异可能会干扰神经纤维突触链接的信号传递^[7]。此外PNPLA6具有溶血磷脂酶活性，可催化2-花生四烯酰溶血磷脂酰肌醇，研究发现与其遗传性痉挛性截瘫的基因功能密切相关。已发现的PNPLA6基因缺陷(基因突变或者内含子缺失)大多数落在C-末端磷脂酯酶域，这可能抑制PNPLA6的催化活性，从而严重影响磷脂酶结构域的酶活性和神经递质乙酰胆碱的生物合成^[5]。虽然本病所涉及的组织都是神经外胚层起源，但上述三种临床表现之间的确切联系仍待进一步研究。

图3

PNPLA6基因检测

注：(A)患者父亲，上图：c.1811C→T，下图：c.3134C→T；(B)患者母亲，上图：c.1811无突变，下图：c.3134C→T；(C)患者，上图：c.1811C→T，下图：c.3134C→T

图3

PNPLA6基因检测

本例患者症状较为典型，11岁时起病，出现共济失调及视力下降症状，青春期后发现性腺发育不全，基因检测提示PNPLA6基因外显子区域存在两处杂合性突变：c.1811C→T，c.3134C→T。其中c.3134C>T杂合性为已证实的致病突变，突变导致第1045密码子的丝氨酸变为亮氨酸(p.S1045L)，导致编码蛋白质功能异常，为致病的主要因素。c.1811C→T突变为新发突变，导致第1811密码子的丙氨酸变为缬氨酸，经Mutation Taster预测此处突变可能会影响蛋白质功能，其致病性几率为0.999 999 982 933 241，目前尚无临床资料可证实。根据患者的临床表现及基因筛查报告，可确诊为Boucher-Neuhãuser综合征。院外给予"德巴金"治疗以缓解共济失调症状，同时给予"绒促性素、尿促性素"治疗以促进患者性腺发育，维持第二性征，提高生活质量。由于本病的突变位于磷脂酯酶域，针对磷脂酯酶结构域的分子靶点治疗将是治疗本病的新方法^[6]。

鉴于Boucher-Neuhãuser综合征临床表现的多样性，需要对具有发病危险因素和只有部分临床表现的患者进行长期随访。青春期前出现孤立脉络膜视网膜萎缩症或小脑/脊髓小脑性共济失调以及其它一些难以解释的症状，都应随访至患者青春期发育完成，以利排除这种疾病^[4]。